Tyrosiinikinaasi

Mikä on tyrosiinikinaasi?

Tyrosiinikinaasi on spesifinen entsyymiryhmä, joka on toiminnallisesti osoitettu proteiinikinaaseille biokemiallisesta näkökulmasta. Proteiinikinaasit siirtävät palautuvasti (käänteisen reaktion mahdollisuus) fosfaattiryhmät tyrosiinin aminohapporyhmään (hydroksyyliryhmä). Fosfaattiryhmä siirretään toisen proteiinin tyrosiinin hydroksyyliryhmään.

Tämän kuvatun palautuvan fosforylaation avulla tyrosiinikinaasit voivat vaikuttaa ratkaisevasti proteiinien aktiivisuuteen ja niillä on siksi tärkeä rooli signaalinsiirtoreiteissä. Erityisesti terapeuttisesti, esimerkiksi onkologiassa, tyrosiinikinaasien toimintaa käytetään lääkkeiden kohteena.

Tehtävä ja tehtävä

Tyrosiinikinaasit on ensin jaettava membraaniin sitoutumattomiin ja membraaniin sitoutumattomiin tyrosiinikinaaseihin, jotta ymmärretään niiden toiminta.
Kalvoon sitoutuneilla tyrosiinikinaaseilla voi olla oma proteiinikinaasiaktiivisuutensa, kinaasitoiminto aktivoituu osana solukalvon reseptorikompleksia.Muussa tapauksessa kalvoon sitoutuneet tyrosiinikinaasit voidaan liittää toiminnallisesti reseptorikompleksiin, mutta niitä ei voida paikantaa suoraan siinä. Tyrosiinikinaasi ja reseptori luovat sidoksen, jonka kautta tietty signaali välitetään kinaasille reseptorin kautta.

Membraaniin sitoutumattoman tyrosiinikinaasin tapauksessa tämä on joko sytoplasmassa tai solun ytimessä. Eri esimerkkejä tyrosiinikinaaseista voidaan nimetä rakennesuunnittelusta ja siihen liittyvästä toiminnasta riippuen. Esimerkkejä kalvoon sitoutuneista tyrosiinikinaaseista ovat insuliinireseptori, EGF-reseptori, NGF-reseptori tai PDGF-reseptori. Tämä osoittaa, että signaalin kaskadit tyrosiinikinaasien avulla ovat elintärkeitä prosesseja ihmiskehossa.
Insuliinireseptori säätelee insuliinin vapautumista haimasta aterioiden yhteydessä. EGF-reseptorilla on spesifisiä sitoutumiskohtia useille ligandeille, joista EGF tai TNF-alfa ovat mainitsemisen arvoisia. Proteiiniligandina EGF (epidermaalinen kasvutekijä) ottaa merkittävän roolin kasvutekijänä (solujen lisääntyminen ja erilaistuminen). TNF-alfa on toisaalta yksi voimakkaimmista tulehdusmerkkeistä ihmiskehossa ja sillä on tärkeä diagnostinen rooli tulehduksen diagnosoinnissa.
PDGF puolestaan ​​on trombosyyttien (verihiutaleiden) vapautama kasvutekijä, joka aiheuttaa haavan sulkeutumisen ja edistää nykyisten tutkimusten mukaan myös keuhkoverenpainetaudin kehittymistä.
Esimerkkejä membraaniin sitoutumattomista tyrosiinikinaaseista ovat ABL1- ja Janus-kinaasit.

Periaatteessa signaalin kaskadi tietyllä informaatiolla etenee aina samalla stereotyyppisellä tavalla tyrosiinikinaasin tapauksessa. Ensinnäkin sopivan ligandin on sitoututtava reseptoriin, joka yleensä sijaitsee solujen pinnalla. Tämä yhteys muodostetaan tavallisesti ligandin ja reseptorin yhdenmukaisen proteiinirakenteen kautta (lukko ja avainperiaate) tai sitoutumalla tiettyihin reseptorin kemiallisiin ryhmiin (fosfaatti-, sulfaattiryhmät jne.). Kytkentä muuttaa reseptorin proteiinirakennetta. Erityisesti tyrosiinikinaasien tapauksessa reseptori muodostaa homodimeerejä (kaksi identtistä proteiini-alayksikköä) tai heterodimeerejä (kaksi erilaista proteiini-alayksikköä). Tämä niin kutsuttu dimerointi voi johtaa tyrosiinikinaasien aktivoitumiseen, jotka, kuten edellä jo mainittiin, sijaitsevat suoraan reseptorin reseptorissa tai sytoplasman puolella (suunnattu solun sisäpuolelle).

Aktivointi kytkee reseptorin tyrosiinitähteiden hydroksyyliryhmät fosfaattiryhmiin (fosforylaatio). Tämä fosforylaatio luo tunnistamiskohtia solunsisäisesti lokalisoiduille proteiineille, jotka voivat myöhemmin sitoutua niihin. He tekevät tämän tiettyjen sekvenssien (SH2-domeenit) kautta. Fosfaattiryhmiin sitoutumisen jälkeen solun ytimessä laukaistaan ​​erittäin monimutkaiset signaalikaskadit, mikä puolestaan ​​johtaa fosforylaatioon.

On huomattava, että proteiinien aktiivisuuteen voidaan vaikuttaa tyrosiinikinaasien fosforylaation kautta molempiin suuntiin. Ne voidaan toisaalta aktivoida, mutta toisaalta ne voidaan myös deaktivoida. Voidaan nähdä, että tyrosiinikinaasiaktiivisuuden epätasapaino voi johtaa kasvutekijöihin liittyvien prosessien ylistimulaatioon, mikä lopulta antaa kehosoluille mahdollisuuden lisääntyä ja erilaistua (solugeneettisen materiaalin menetys). Nämä ovat klassisia kasvaimen kehityksen prosesseja.
Tyrosiinikinaasien puutteellisilla säätelymekanismeilla on myös ratkaiseva rooli diabeteksen (insuliinireseptori), arterioskleroosin, pulmonaalihypertensioiden, tiettyjen leukemiamuotojen (erityisesti CML) tai ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) kehittymisessä.

Lue kaikki aiheesta täältä: Kasvaimen sairaudet.

Mikä on tyrosiinikinaasireseptori?

Tyrosiinikinaasireseptori on membraanipohjainen reseptori, joka on ankkuroitu solukalvoon, rakenteellisesti tämä on reseptori, jolla on transmembraanikompleksi. Tämä tarkoittaa, että reseptori vetää läpi koko solukalvon ja sillä on myös solun ulkopuolinen ja solunsisäinen puoli.
Spesifinen ligandi sitoutuu solunulkoisella puolella olevaan reseptoriin, alfa-alayksikköön, kun taas reseptorin katalyyttinen keskus sijaitsee solunsisäisellä puolella, P-alayksikkö. Katalyyttikeskus edustaa entsyymin aktiivista aluetta, jossa spesifiset reaktiot tapahtuvat.
Kuten jo edellä mainittiin, reseptorin rakenne koostuu yleensä kahdesta proteiini-alayksiköstä (dimeeristä).

Esimerkiksi insuliinireseptorin tapauksessa kaksi alfa-alayksikköä sitoo insuliiniligandin. Ligandiin sitoutumisen jälkeen fosfaattiryhmät (ns. Fosforylaatio) sitoutuvat spesifisiin tyrosiinitähteisiin (hydroksyyliryhmät). Tämä aiheutti reseptorin tyrosiinikinaasiaktiivisuuden. Seuraavassa solun sisällä olevat muut substraattiproteiinit (esim. Entsyymit tai sytokiinit) voidaan aktivoida tai inaktivoida uudistetun fosforylaation avulla, mikä vaikuttaa solujen lisääntymiseen ja erilaistumiseen.

Mikä on tyrosiinikinaasin estäjä?

Niin kutsutut tyrosiinikinaasin estäjät (myös: tyrosiinikinaasin estäjät) ovat suhteellisen uusia lääkkeitä, joita voidaan käyttää spesifisesti puutteellisen tyrosiinikinaasiaktiivisuuden hoitamiseen. Ne luokitellaan kemoterapeuttisiksi aineiksi ja niiden alkuperä on 1990-luvun lopulla ja 2000-luvun alussa. Ne voidaan luokitella eri sukupolviin ja niitä käytetään pahanlaatuisten sairauksien hoidossa.

Toiminnallisesti tietyt prosessit voidaan estää epätasapainoisilla tyrosiinikinaasiaktiivisuuksilla. Periaatteessa tässä on mahdollista tehdä neljä erilaista toimintamekanismia. ATP: n kanssa kilpailemisen lisäksi sitoutuminen reseptorin fosforyloivaan yksikköön, substraattiin tai allosterisesti aktiivisen keskuksen ulkopuolelle on myös mahdollista. Tyrosiinikinaasin estäjien vaikutus laukaistaan ​​sitoutumalla EGF-reseptoriin ja sitä seuraavalla tyrosiinikinaasien entsymaattisen aktiivisuuden estolla.

Lääketieteellisen historian osalta aktiivisen ainesosan imatinibin löytäminen tyrosiinikinaasin estäjänä saavutti erinomaisen aseman. Sitä käytetään erityisesti kroonisessa myelooisessa leukemiassa (CML), jossa se tukahduttaa tyrosiinikinaasiaktiivisuuden, joka patologisesti syntyy kromosomifuusion avulla (Philadelphian kromosomi fuusioimalla kromosomit 9 ja 22).
Viime vuosina on kehitetty useita muita tyrosiinikinaasin estäjiä. Tällä hetkellä olemassa oleva 2. sukupolvi sisältää noin kymmenen tyrosiinikinaasin estäjää.

Lue lisää aiheesta täältä:

• Kohdennettu kemoterapia tyrosiinikinaasin estäjillä
• Krooninen myelooinen leukemia.

Mihin indikaatioihin niitä käytetään?

Tyrosiinikinaasin estäjiä käytetään erilaisiin pahanlaatuisiin sairauksiin. Imatinibia käytetään erityisesti kroonisessa myelooisessa leukemiassa. Muita mahdollisia käyttötarkoituksia ovat ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), rintasyöpä ja paksusuolisyöpä.

Tyrosiinikinaasin estäjien erittäin selektiivisen hyökkäysmekanismin vuoksi ne ovat yleensä paremmin siedettyjä kuin tavanomaiset kemoterapeuttiset aineet. Siitä huolimatta sivuvaikutuksia on odotettavissa myös tässä yksityiskohtaisesti.

Lisätietoja: Keuhkosyöpä.